经鼻吸入激素治疗的免疫药理学

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经鼻吸入糖皮质激素免疫药理学的研究是在受体药理学和分子药理学的基础上展开的。经鼻吸入糖皮质激素可以多途径地抑制多种细胞因子的表达和合成，抑制炎性细胞释放炎性介质，提示了经鼻吸入糖皮质激素可以多环节地阻断上、下呼吸道过敏性炎症的发生和发展，从而治疗过敏性鼻炎、鼻窦炎、腺样体肥大、过敏性鼻炎哮喘综合症，是一种可以通过多种免疫途径调节多种细胞效应的抗炎药物。目前疗效好且副作用小的吸入性糖皮质激素依次是环索奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德。有关经鼻吸入糖皮质激素（ICS）治疗过敏性鼻炎、腺样体肥大、鼻窦炎、鼻后滴漏综合征和哮喘的免疫药理学研究主要是围绕着抑制上、下呼吸道过敏性炎症的机制和效应，其研究重点是与细胞因子、免疫细胞相关的免疫药理学研究。

(一)对细胞因子的影响

经鼻吸入糖皮质激素（ICS）可以通过对包括鼻腔在内的上、下呼吸道的淋巴细胞、嗜酸细胞、肥大细胞、上皮细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞以及结构细胞等的调节来控制这些细胞合成和分泌细胞因子的种类和能力。本文根据上、下呼吸道过敏性炎症发生的主要环节的先后顺序，论述经鼻ICS治疗对各种细胞因子在阻断上、下呼吸道过敏性炎症的免疫药理学机制。

1.对炎症前细胞因子的作用

经鼻吸入糖皮质激素可以抑制鼻腔内多种炎症前细胞因子的效应，比较清楚的主要包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。研究表明经鼻吸入糖皮质激素还可以抑制IL-1等免疫启动和炎症启动相关的细胞因子的表达，从而同时产生免疫调节功能。糖皮质激素是一种具有多种细胞作用的药物，通过经鼻吸入糖皮质激素治疗前后的BAL检查证实，经鼻ICS治疗3个月后，经与单纯吸入Terbutaline等β2-激动剂治疗组比较，经鼻吸入糖皮质激素治疗可以明显减少上、下呼吸道中嗜酸细胞、巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞的数目，并可以降低炎性细胞的活性。糖皮质激素抑制炎性细胞趋化和浸润活性的药理机制主要是通过抑制炎症前细胞因子的作用来完成的，其过程是复杂的。已知经鼻吸入糖皮质激素可以通过抑制IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的活性抑制上、下呼吸道内嗜酸细胞的聚集和活性，同时可以通过抑制IL-3来抑制嗜碱/肥大细胞的增殖和活性。糖皮质激素对粘附分子和趋化因子的抑制作用也是其抑制炎性细胞趋化和浸润活性的药理机制。

2.对调节IgE合成细胞因子的作用

目前研究证实经鼻吸入环索奈德等糖皮质激素治疗可以抑制局部IgE合成和降低IgE的活性，其机制主要与糖皮质激素抑制了TH2细胞的活性，从而抑制了IL-4和IL-13的活性有关。糖皮质激素与IL-4之间的相互作用是相当复杂的，研究发现糖皮质激素不能抑制由IL-4诱导的VCAM-1和嗜酸细胞内皮粘附配体的上调，并发现IL-4能直接降低糖皮质激素受体亲合力，这可能是激素抵抗性哮喘的发病机制之一。吸入糖皮质激素对IL-4抑制的机理可能超出了T淋巴细胞和B淋巴细胞的范畴，因为有证据表明IL-4可以启动相关的上、下呼吸道重塑过程。鉴于IL-4引起的病理学改变对糖皮质激素的不应性，应及时地重新考虑糖皮质激素应用的理论基础，尤其在轻度哮喘的应用。目前研究认为吸入糖皮质激素抑制局部IgE合成和抑制IgE合成的活性是经鼻ICS治疗的主要抗炎机制。早期研究证实口服糖皮质激素可以降低人体内血清总IgE水平和抑制血清特异性IgE的活性，近年来通过支气管肺泡灌洗液检测证实经鼻ICS治疗可以减少上、下呼吸道内的总IgE水平和降低其局部活性，从而在早期阻断或抑制变应原所诱发的上、下呼吸道变应性炎症。经鼻吸入糖皮质激素抑制IgE合成和活性的机制是复杂的，根据初步研究推测可能与以下几方面有关：①抑制TH2细胞的活性：糖皮质激素可以使外周血淋巴细胞总数减少，TH2细胞数量减少，TH1细胞数量增多，TH1细胞/TH2细胞比例下降。由于TH1细胞数目增多和功能亢进而使TH2细胞数目减少和功能受到抑制，从而抑制了IL-4和IL-13等细胞因子基因的表达和分泌，从而进一步抑制B淋巴细胞合成IgE的能力，这可能是糖皮质激素抑制IgE合成和活性的主要机制;②抑制促进B淋巴细胞分化活性的细胞因子：如糖皮质激素可抑制B淋巴细胞转化为浆细胞，使IgE合成细胞减少，其机制可能与糖皮质激素抑制了IL-6和IL-5的B淋巴细胞刺激和分化作用有关;③抑制淋巴细胞、嗜酸细胞、肥大细胞和巨噬细胞等炎症效应细胞表面IgE受体的表达和活性;④抑制IgE结合因子的糖基化;⑤促进体内IgE抑制因子的形成而抑制体内IgE的水平。

3.抑制粘附分子的表达和合成

经鼻吸入糖皮质激素抑制上、下呼吸道炎症的机制与其抑制上、下呼吸道内的炎性细胞的粘附、趋化和浸润的效应有密切关系。糖皮质激素可以抑制与上、下呼吸道内的炎性细胞的粘附、趋化和浸润相关的粘附分子活性，包括细胞间粘附分子(ICAM-1)和血管细胞间粘附分子(VCAM-1)E-选择素和P-选择素等。如通过拮抗IL-1和肿瘤坏死因子-α来抑制血管内皮细胞早期表达ICAM-1和VCAM-1的能力，从而抑制了血管内皮细胞对嗜酸细胞的选择性粘附和跨内皮运动。但是由于参与哮喘上、下呼吸道炎症形成的淋巴细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞和单核细胞的血管内皮粘附和向炎区募集的粘附分子往往具有特异性，每种炎性细胞表面可能与某种粘附分子有着相应的配体，而究竟哪些粘附分子参与了上述炎性细胞在上、下呼吸道炎症的粘附过程尚不完全清楚。

4.对趋化性细胞因子的作用

i细胞的趋化运动在哮喘上、下呼吸道炎症的形成和免疫调节中具有重要作用，炎性细胞的趋化运动受到了各种趋化因子的调控，在过敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道炎症的调节中，趋化因子是一组可以促进嗜酸细胞、嗜碱细胞等炎性细胞向炎区趋化和激活的细胞因子，其在炎症中的作用时段晚于粘附分子。目前已发现人体内有30余种趋化因子，其中已知有10余种趋化因子可能参与了上、下呼吸道炎症的发生调节过程。如α家族趋化因子中的IL-8和β家族的趋化因子中的RANTES(regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted)、Eotaxin-1、Eotaxin-2、单核细胞趋化肽(MCP-1和MCP-3)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP-1α、β)和血小板激活因子等，其中以RANTES、Eotaxin-1、IL-8和血小板激活因子等在上、下呼吸道嗜酸细胞的聚集和趋化中的作用较为重要。近年研究表明糖皮质激素可以显著抑制人类上、下呼吸道上皮细胞的RANTES和IL-8的合成和表达，Yamada等()的研究也表明经鼻吸入糖皮质激素可以抑制过敏性鼻炎-哮喘综合征患者体内Eotaxin-1的活性，从而抑制上、下呼吸道变应性炎症中的嗜酸细胞浸润。

(二)对免疫细胞的影响

研究证实经鼻吸入糖皮质激素可以参与调节上、下呼吸道内的淋巴细胞、嗜酸细胞、嗜碱/肥大细胞、巨噬细胞、上皮细胞甚至结构细胞的活性。经鼻ICS治疗对上、下呼吸道内炎性细胞的调节作用是研究糖皮质激素治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘免疫药理学机制主要组成部分。糖皮质激素吸入上、下呼吸道后，由于吸入性激素的亲脂性强，药物通过非离子扩散方式直接渗入粘膜组织并溶于脂质而透过细胞膜，与细胞内的靶受体直接接触和弥散而进入细胞核，激活DNA上的相关基因，并通过转录mRNA合成脂皮质素(Lipocortin/Lipomodulin/Eqocortin)和巨皮素(Macrocortin)，脂皮质素和巨皮素均可抑制钙离子内流从而抑制膜磷脂酶A2的活性，阻断了细胞膜磷脂酶的代谢，从而抑制花生四烯酸的代谢，减少了上、下呼吸道内血小板激活因子、白细胞三烯和前列腺素等炎性介质的合成。

1.对淋巴细胞的调节

过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘的最重要免疫变化是TH1/TH2细胞的比例和功能的失衡，主要表现为TH2细胞的数目增多和功能亢进。已知TH1细胞主要分泌IL-2、TNF-β、INF-γ等细胞因子，主要活化巨噬细胞，诱导细胞免疫，是Ⅳ型变态反应中的重要效应细胞。TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子。已经证实参与过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘调节的细胞因子主要是TH2细胞所分泌的，这些细胞因子可以辅助B细胞发育成抗体生成细胞而参与体液免疫反应和过敏性鼻炎-哮喘综合征的调节，研究证实不仅体液免疫，细胞免疫也在过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘的发病机制中具有重要作用，提示了淋巴细胞是过敏性鼻炎-哮喘综合征治疗的重要靶细胞。全身糖皮质激素治疗可短暂性的抑制人类的T淋巴细胞，包括体内淋巴细胞数目和细胞因子表达的减少，这在T辅助细胞(TH)亚群表现的更为明显。反复全身应用糖皮质激素可以非常有效地抑制TH，特别是TH2细胞的活性，阻止其释放细胞因子。而近年研究证实经鼻ICS治疗可以抑制哮喘患者呼吸道内IL-4和IL-5mRNA的表达，增加IFN-γmRNA的表达，(由于IL-4和IL-5是TH2细胞激活后产生的细胞因子)，进一步提示了经鼻ICS治疗有抑制呼吸道内TH2细胞活化的作用。研究表明经鼻ICS治疗可通过降低呼吸道粘膜局部TH2细胞因子的同时可以出现相关的抗炎作用，因此许多研究者认为糖皮质激素是作为一种高效的TH2细胞抑制剂而产生其上、下呼吸道抗炎作用的。

2.对嗜酸细胞的调节

嗜酸细胞在过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘发生机制中具有重要作用，是过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上、下呼吸道炎症发生机制中的主要效应细胞，也是引起过敏性鼻炎-哮喘综合征患者鼻粘膜和气道高反应性的关键细胞。因此许多医生和药物研究者均将嗜酸细胞作为过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘治疗中的主要药靶细胞进行研究。糖皮质激素对嗜酸细胞的作用已成为目前过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘免疫药理学研究的重要领域，但至今糖皮质激素抑制嗜酸细胞的机制仍然不十分清楚。过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上、下呼吸道中存在有大量嗜酸细胞，许多可治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘的药物如糖皮质激素、色甘酸钠以及尼多酸钠等均可在降低上、下气道高反应性的同时降低气道内和周围血的嗜酸细胞的数目和活性，其机制可能与糖皮质激素抑制IL-5、IL-3和GM-CSF等嗜酸细胞克隆刺激因子有关，上述细胞因子可以刺激嗜酸细胞的分化、增加其寿命和活性，增强嗜酸细胞的功能。动物实验证实糖皮质激素还可以通过抑制嗜酸细胞克隆刺激因子来诱导嗜酸细胞的凋亡。动物实验表明糖皮质激素可以显着抑制IL-5和GM-CSF对炎症粘膜内的嗜酸细胞的分化、生成和活性刺激作用，这可以解释长期使用糖皮质激素可以抑制骨髓合成嗜酸细胞的能力。此外糖皮质激素可以抑制内皮细胞和上皮细胞释放粘附分子和其它趋化性细胞因子来抑制嗜酸细胞的粘附，这可帮助解释长期使用糖皮质激素后组织中嗜酸细胞的数量减少。研究表明糖皮质激素可以显着抑制人类上、下呼吸道上皮细胞的RANTES、Eotaxin-1和IL-8等嗜酸细胞趋化因子的合成和表达。已经发现单次全身使用糖皮质激素数小时后可以暂时性的减少外周血嗜酸细胞的数目，嗜酸细胞的减少是与体内的重分布有关而不是细胞的溶解。反复使用不仅可持续降低周围血的嗜酸细胞数目，而且可以抑制骨髓合成嗜酸细胞的能力和降低组织中嗜酸细胞的数量。长期经鼻ICS治疗不能降低周围血嗜酸细胞数目，但可以降低上、下呼吸道中嗜酸细胞特别是低密度嗜酸细胞的数目。随着经鼻ICS治疗哮喘后的症状改善，患者血清ECP的水平也显著降低(P0.)，提示糖皮质激素可抑制嗜酸细胞的活性。

3.对嗜碱/肥大细胞的调节

嗜碱/肥大细胞是过敏性鼻炎-哮喘综合征和腺样体肥大发病机制中的主要效应细胞，目前研究表明糖皮质激素不能直接抑制嗜碱/肥大细胞活性和释放炎性介质，但经过一段时间的经鼻ICS治疗后，鼻粘膜和支气管粘膜层的肥大细胞数目可显著减少，提示糖皮质激素抑制上、下呼吸道炎症的作用可能与嗜碱/肥大细胞数目减少有关。经鼻ICS治疗可以减少嗜碱/肥大细胞数目的机制可能与其抑制了IL-3的功能有关。已证实IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子，对于组织中肥大细胞的表达是必需的。

4.对其它细胞的调节

动物实验证实，与致敏小鼠对照组相比，在吸入变应原激发前先给予糖皮质激素，可以有效地抑制由吸入变应原所诱发的呼吸道内淋巴细胞和嗜酸细胞的浸润，同时也可以降低鼻粘膜和支气管高反应性和抑制上、下呼吸道炎症。但是应用环孢霉素-A可以同样抑制吸入变应原诱发的上、下呼吸道内淋巴细胞和嗜酸细胞的浸润，但却不能控制上、下呼吸道炎症和降低鼻粘膜和下呼吸道高反应性，提示了糖皮质激素的抗炎作用的产生不仅仅依赖对上、下呼吸道内淋巴细胞和嗜酸、嗜碱/肥大细胞的细胞抑制，可能还与其它细胞有关。研究表明上、下呼吸道上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞的糖皮质激素受体的基因表达是研究经鼻ICS治疗免疫药理学重要内容，是糖皮质激素作用的重要靶细胞。这些细胞在糖皮质激素的上、下呼吸道抗炎机制的研究中主要起间接作用，如抑制巨噬细胞的IL-1β、IL-5、IL-3、IL-4转录合成能力，如抑制上、下呼吸道上皮细胞释放GM-CSF的能力，抑制上、下呼吸道上皮细胞和巨噬细胞表达EotaxinmRNA的活性以及抑制内皮细胞表达粘附分子的能力等。

(三)对上、下呼吸道粘膜的直接效应的影响

1.修复上、下呼吸道炎性损伤组织

鼻粘膜和支气管粘膜的变应性炎症是导致上、下呼吸道粘膜上皮损伤的重要因素，如纤毛细胞外形的微观变化、纤毛摆动异常和排列紊乱等，较重时纤毛内外围微小管和中心微小管可闭塞甚至纤毛坏死脱落。上皮细胞可以显示较为明显的炎性损伤，包括细胞形态和结构的异常及破坏，严重时上、下呼吸道上皮细胞可以坏死脱落，上皮细胞间的杯状细胞则增多和肥大，纤毛上皮细胞和杯状细胞的比例失调，上皮下的基底膜层增厚。研究证实吸入糖皮质激素有助于修复上述的上、下呼吸道炎性损伤。在轻中度过敏性鼻炎-哮喘综合征、腺样体肥大和哮喘没有发生气道重塑的患者，经鼻吸入糖皮质激素可以帮助修复纤毛上皮细胞，使纤毛上皮细胞和杯状细胞的比例恢复正常(由病理状态的2:1恢复至6:1)，增加上、下呼吸道上皮下的神经数量，抑制基底膜的增厚。通过对哮喘患者经鼻吸入环素奈德治疗前后采用纤维支气管镜钳取上、下呼吸道粘膜作活组织检查进行透射电镜观察证实，经鼻吸入环素奈德治疗8-20天后可以使已经受到炎症损伤的上、下呼吸道上皮得以修复，并开始形成新的纤毛上皮。2.减轻上、下呼吸道粘膜水肿、充血和分泌鼻粘膜的水肿、充血是造成过敏性鼻炎-哮喘综合征和腺样体肥大患者的鼻塞或哮喘症状的主要原因。经鼻ICS治疗通过增强气道内毛细血管的张力、降低毛细血管的通透性等血管反应以及通过对血管内皮细胞的影响，增强血管对内源性儿茶酚胺和其它血管收缩物质的反应性，从而减轻上、下呼吸道粘膜层毛细血管的渗出、充血和水肿。经鼻ICS治疗可以抑制上、下呼吸道粘液腺释放粘液蛋白的作用，从而缓解过敏性鼻炎、鼻窦炎、腺样体肥大和哮喘的症状，其机制可能与糖皮质激素直接作用于上、下呼吸道粘膜下的粘液腺细胞分泌粘液糖蛋白，并与脂皮质素-1拮抗炎性介质的作用有关。此外糖皮质激素可以抑制毛细血管的渗出也可减少鼻粘膜和支气管粘膜的分泌物。到目前为止，糖皮质激素仍然是抑制过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上、下呼吸道粘膜水肿、充血和粘液腺体分泌亢进最有效的药物。

总结

总之，经鼻吸入环素奈德等糖皮质激素的免疫药理学机制是多方面的。其临床疗效除可以控制过敏性鼻炎来治疗腺样体肥大和鼻窦炎以外，还可以有效预防鼻后滴漏综合征的咳嗽和咽炎症状，也可预防哮喘发作。所以配合Spacer（口鼻两用雾化罐）经鼻吸入环素奈德等糖皮质激素是治疗上、下呼吸道过敏性疾病的最佳药物和给药途径，是目前最好的给药方法。

李明华医生就医指南

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青岛上医仁家中医馆（原青岛医珍堂）

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