早发肥厚型鲜红斑痣PWS的预后及对激

ThierryPasseron,MD,PhD,a,bAichaSalhi,MD,cJean-MichelMazer,MD,d

CélinLavogiez,MD,eJulietteMazereeuw-Hautier,MD,PhD,fChrystèleGalliot,MD,g

Anne-MarieCollet-Villette,MD,hChristineLabreze,MD,iLaurenceBoon,MD,PhD,j

Jean-PhilippeHardy,MD,jVirginieFayard,MD,gCristinaBulaiLivideanu,MD,f

GérardToubel,MD,kGabrielaGeorgescou,MD,lNahalieGral,MD,mAudeMaza,MD,fandJean-PhilippeLacour,MDa

Nice,Paris,Lille,Toulouse,Marseille,

Bordeaux,Rennes,Tours,andGrenoble,

France;Alger,Algeria;andBrussels,Belgium

背景：目前人们对于面部鲜红斑痣早期出现软组织和/或骨质增生这一临床现象，尚所知甚少。

目的：本研究旨在探索早发肥厚型鲜红斑痣（PWS）的患者临床特征。

方法：本研究是一项多中心回顾性研究，纳入18岁之前发生面部增生肥厚PWS的患者。研究记录患者开始出现肥厚的年龄、发生部位、与口腔疾病的关系、其他相关并发症以及皮损对激光治疗的反应。

结果：98名患者纳入本研究，其中77名患者开始出现增生肥厚的平均年龄为5.6岁。26%的患者为先天性增生肥厚。39.8%的患者存在口腔疾病。18.4%的患者存在其它并发症，包括白内障、上颌骨发育不对称、语言发育迟缓/语言障碍。共有67名患者行激光治疗，仅3%的患者鲜红斑痣皮损获得完全或几乎完全消除。

局限性：本研究仅纳入早发增生型鲜红斑痣患者，因此本研究无法获得这一疾病发病率的相关数据。

结论：早发增生型鲜红斑痣并发症发生率较高，对激光治疗反应较差。针对该类患者建议定期监测，以早期发现并发症并予以治疗。

关键词：并发症；肥厚的；激光；口腔疾病；鲜红斑痣；语言发育迟缓

缩略语：PDL：脉冲染料激光；PWS：鲜红斑痣；SWS：Sturge-Weber综合征

目前尚缺乏关于面部鲜红斑痣早期出现增生肥厚的相关研究

早发增生型鲜红斑痣并发症发生率较高，对激光治疗反应较差。

针对该类患者建议定期监测，以早期发现并发症并予以治疗。

鲜红斑痣（PWS）是一种毛细血管畸形，其发病率为0.3%至0.5%1。若不予治疗，随着年龄的增长，红斑逐渐加深，并可能最终出现增生肥厚。关于PWS增生肥厚发生率的报道不一，包括0.4%、10%、40%，甚至50岁之后可高达65%[1-4]。一项详细的回顾性研究记录了例年龄介于0-81岁的患者，其中有68例（20%）发生增生肥厚5。开始发生增生肥厚的年龄中位数为31岁，38%的患者开始发生肥厚的年龄大于40岁。其中7%的患者在20岁之前开始发生增生肥厚，但是进一步的相关研究数据并未获得。目前学者认为婴儿时期开始发生增生肥厚极为罕见，甚至并不发生6。

部分PWS早期即可出现软组织增生，如皮肤、骨或两者均发生增生。该类患者的疾病演变过程及对治疗的反应与其它类型的PWS不同，但目前尚缺乏该类患者亚群的相关研究数据。

本研究的目的在于，探索幼年时期即开始出现增生肥厚的PWS患者特征，并评价预后及其对激光治疗的反应。

研究设计

本研究为一项多中心回顾性研究，并获得伦理委员会批准。

研究机构

本研究包括法国、阿尔及利亚、比利时等国家的13个研究中心（医院及私人诊所）。中心相关专家诊断并治疗PWS，使用标准表格收集年10月至年7月的相关患者数据。

受试者

纳入研究的患者为累及面部，并于18岁之前开始出现增生肥厚的的PWS患者。增生肥厚定义为毛细血管畸形基础上的软组织或骨不对称性增生肥大。

研究变量

收集数据包括：患者就诊时年龄、PWS受累部位（接近三叉神经分支的分布模式）、有无Sturge-Weber综合征（SWS）、增生肥厚始发的部位及年龄、与口腔疾病的相关性、其他相关并发症的出现、治疗相关信息（若有的话）。详细询问患者及其父母，并检查医疗记录，以获得患者开始发生增生肥厚的准确年龄。

若患者曾接受激光治疗，需详细记录激光的类型、开始治疗的年龄、激光治疗的次数、治疗持续的年数、治疗结果等。报告病例的医生通过照片、临床资料来记录并评价治疗疗效。疗效分级为：恶化；改善0%-10%；改善10%-50%；改善50%-90%；改善90%-%。

数据分析

采用卡方检验来比较不同变量间的差异，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

共计98名患者纳入本项研究。就诊时平均年龄为20岁（1个月-80岁）。女/男比为1.67。所有的PWS患者均有面部皮疹，9例同时累及颈部。分别有4例及2例患者在躯干、四肢存在血管瘤。大部分患者的面部受累区域与三叉神经的V2分支的分布一致（72/98，73.5%，P＜0.），而41例患者（41.2%）符合V1分支的分布，42例患者（42.9%）符合V3分支的分布。66例患者（67.3%）累及超过一个皮区。

98例患者中有77例患者明确其增生肥厚开始发生时的年龄，平均始发年龄为5.6岁，始发年龄中位数为5.5岁，始发年龄范围为0-15岁。77例患者中20例（26%）的增生肥厚为先天性。面部所有区域均可受累。唇部（包括上唇及下唇）为最常见的增生肥厚受累部位（89/98，90.8%，P＜0.）。其中26例患者（29.2%）除累及唇部外，同时累及面部其它区域（鼻、颊、耳、下巴及前额）（图1）。所有病例中，增生初期呈弥漫性，部分病例仅在成年期出现结节。15例患者（15.3%）出现Sturge-Weber综合征。39.8%的患者伴有口腔疾病。部分患者行牙齿矫正术，该类手术若早期进行则预后良好。严重病例行口腔外科手术治疗。18.4%的患者伴有其它并发症，包括癫痫、白内障、上颌骨的不对称发育、语言发育迟缓/语言障碍等。共有67例患者接受激光治疗，激光类型主要为脉冲染料激光（PDL），仅5例患者行氩激光或长脉冲nmNd-YAG激光或与PDL联合治疗。PDL分别使用0.45、1.5、3毫秒的脉宽，以局部出现紫癜为治疗终点。5例患者的唇部增生行手术治疗。

开始接受激光治疗的平均年龄为9岁（中位数为6岁，年龄范围为3个月-58岁）。激光治疗的平均次数为14次（中位数12次，范围为1-60次）。激光治疗的持续时间平均数为8年（中位数为5.25年，范围为1次-22年）。仅3%的患者达到PWS的完全或几乎完全消除。67.2%的患者改善率低于50%，1.5%的患者甚至出现皮损加重。2岁前开始接受激光治疗的患儿，与6岁前行相关治疗的患儿的治疗疗效相比，无统计学差异（P=0.28及P=0.22）。若将改善度达到50%及以上作为治疗成功的标准，则2岁前或6岁前开始接受激光治疗的患儿较2岁后或6岁后开始接受激光治疗的患儿的治疗疗效显著升高（50%vs24%，P＜0.；46%vs21%，P＜0.）。激光治疗结果记录见图2。

PWS可在婴儿期发生增生肥厚。本研究所有病例均在15岁之前开始发生增生肥厚，25%的病例在出生时即发生增生肥厚。增生肥厚可以分类为弥漫性、结节性、弥漫伴结节性5。早发型增生肥厚与年长型PWS增生肥厚是不同的，因为年轻患者为弥漫性软组织（和骨）增生，而结节性增生仅在成年期患者中发生。本研究结果与既往报道是一致的，既往研究发现增厚型PWS平均始发增生的年龄为12岁，而结节性PWS的平均始发增生年龄为39岁5。本研究的发现可能提示该病具有不同的病理生理过程。既往报道的幼年期弥漫性增生肥厚也表现为躯干四肢的广泛血管畸形7。

早发增生型PWS发病女/男比为1.67，而经典的增生型PWS该比为1.。PWS最常累及的部位为V2区，但是三分之二的病例发生一个以上皮区受累。最近的一项研究认为，PWS分布类型与体细胞镶嵌现象一致，而非与三叉神经皮区分布一致8。由于本研究是回顾性研究，因此仍然遵循了既往三叉神经分布皮区的定位方法。唇部是最常发生增生肥厚的部位。

本研究中，大约40%的病例伴有口腔疾病。大约20%病例伴有其它并发症，包括白内障、上颌骨发育不对称、语言发育迟缓/语言障碍。既往研究证明，SWS易合并眼和神经系统并发症9。然而，关于非综合征性PWS的并发症研究资料是有限的。本研究的结果提示，与非增生型PWS相比，早发增生型PWS的预后较差。这更加强调了针对儿童患者进行定期随访监测的重要性，以早期发现和治疗并发症。

早发增生型PWS对激光治疗的反应也较差。经典PWS接受PDL治疗后清除率为50%-90%，一般每个PDL疗程可获得大概10%的改善10。一项最新的文献综述发现，早期接受最佳激光治疗后PWS皮损可获得80%-90%的改善11。本研究中，患者接受平均14个疗程激光治疗后，仅3%患者皮损获得完全清楚或者几乎完全清楚。仅有三分之一PWS病例皮损获得50%改善。既往研究发现，年龄越小开始接受激光治疗可获得更好的疗效12-15。在本研究中，尽管早期激光治疗并未增加PWS完全清除或几乎完全清除的比率，2岁或6岁之前开始接受激光治疗的病例获得50%改善的比率明显增加，大约一半病例皮损获得50%改善，而2岁或6岁后开始治疗的病例仅有不到四分之一获得50%改善。这一结果提示，当皮损发生早期增生肥厚时应尽早进行激光治疗。当然，即使尽早接受激光治疗，其疗效也是令人失望的。因此，治疗前需告知患者及其父母：该病对治疗反应差。

本回顾性研究仅纳入早发增生型PWS病例，因此我们不能计算增生型PWS这一亚型的患病率。儿童增生型PWS临床并不多见，从多个研究中心收集到的大量PWS病例中，仅有98例儿童增生型PWS。值得重视的是，本研究病例中并发症的发生率较高，例如40%病例伴有口腔疾病，20%病例伴有上颌骨发育不对称和语言发育迟缓/语言障碍等其他并发症，这些在其他类型的PWS中未曾报道。

儿童期PWS发生的增生肥厚具有不同的疾病发展过程，与晚发型增生型PWS具有不同的预后。后者是PWS的老化过程，其生理机制至今不明。先天性或早发增生型PWS可能是一种遗传因素触发的生长因子刺激的结果。既往有SWS和PWS患者发生体细胞GNAQ基因突变的报道16。另一项研究发现了另外的一些位于SMARCA4、EPHA3、MYB、PDGFR-b和PIK3CA基因的体细胞突变位点，因此强调了PWS的异质性17。表现型/基因型研究有望发现早发增生型PWS是否与某些特殊基因突变和/或血管生成性通路的失控有关。

致谢：感谢法国皮肤科协会激光学组和法国儿童皮肤科协会的支持。

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